AUA 2025 – Avanços em Câncer de Bexiga e Trato Urotelial Superior: Evidências Recentes
- Dr. Bruno Benigno
- há 20 horas
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1 – Perfis Genéticos, Imunobiologia e Subgrupos Moleculares Emergentes
1.1. Câncer de Bexiga de Início Precoce: Um Subtipo Molecularmente Distinto
Estudo do Brigham and Women’s Hospital e Memorial Sloan Kettering analisou 346 pacientes com câncer de bexiga diagnosticado antes dos 55 anos (definido como “early-onset bladder cancer”).
Achados Moleculares Relevantes:
Gene | <55 anos | ≥55 anos | Significância estatística |
FGFR3 | 37% | 23% | p < 0,001 |
TP53 | 40% | 50% | p = 0,013 |
RB1 | 12% | 21% | p = 0,007 |
KMT2D | 35% (coorte MGB) | — | p = 0,008 |
Implicação clínica: Pacientes mais jovens apresentam maior frequência de mutações em genes potencialmente acionáveis como FGFR3, sugerindo uma oportunidade de terapia-alvo personalizada precoce com agentes como erdafitinibe.
1.2. DNA Tumoral Livre em Urina e Detecção de “Field Effect” no NMIBC
Em coorte do Moffitt Cancer Center com 83 pacientes com NMIBC submetidos à rTURBT, foram detectadas mutações oncogênicas mesmo em tecido benigno.
Resumo dos Resultados:
Grupo | SNVs (mediana) | Driver mutations (mediana) | % com ≥1 mutação |
Resíduo tumoral (MRD) | 98 | 5 | 100% |
Tecido benigno (pBT) | 47 | 1 | 61% |
Conclusão clínica: Mesmo pacientes sem doença visível podem exibir assinaturas moleculares associadas ao câncer, o que reforça o conceito de “field defect” e pode influenciar protocolos de vigilância ativa com biomarcadores urinários.
1.3. Perda do Cromossomo Y e Diferenciação Neuroendócrina em Bladder Cancer
Estudo multicêntrico com análise transcriptômica mostrou que a perda do cromossomo Y (LOY) em homens com câncer de bexiga está correlacionada com:
Subtipo neuroendócrino (NE-like)
Pior prognóstico (HR para progressão: 2,9; p = 0,01)
Diminuição da apresentação antigênica em células NE-like
Alerta clínico: LOY pode representar um biomarcador molecular de agressividade e resistência imunológica — potencial alvo terapêutico no futuro.
1.4. Considerações e Aplicações Clínicas
Testes moleculares devem ser considerados precocemente em pacientes jovens (<55 anos), especialmente em contextos de tratamento preservador ou ausência de fatores de risco clássicos.
O uso de DNA tumoral urinário para vigilância pode auxiliar na estratificação de risco em NMIBC, mesmo na ausência de lesões visíveis.
A biologia do LOY representa uma fronteira translacional promissora na oncologia urológica, especialmente no subgrupo NE-like de difícil manejo.
2 – Ureteroscopia no UTUC: Benefício Diagnóstico vs. Risco Oncológico
2.1. Estudo Multicêntrico Japonês (JIKEI-YAYOI): Efeitos da URS/URSBx no Risco de Recorrência Intravesical
População do estudo:
744 pacientes com UTUC submetidos à nefroureterectomia radical (RNU)
Três grupos comparativos:
Sem URS (n=485)
URS diagnóstica apenas (n=89)
URS com biópsia (URSBx, n=170)
Desfecho primário: sobrevida livre de recorrência intravesical (IVRFS)
Grupo | Recorrência IVR (%) | IVRFS inferior | Principal tipo de recorrência |
Sem URS | 32,8% | — | pTa HG (9,3%) |
URS | 50,6% | Sim | pT1 (12,4%) |
URSBx | 41,2% | Sim | pTa HG (17,1%) |
⚠ Conclusão: A instrumentação ureteroscópica, principalmente com biópsia, está associada a maior risco de recorrência intravesical superficial, o que levanta considerações para pacientes com potencial de tratamento conservador.
2.2. Concordância Estadiamento Clínico vs. Patológico no UTUC
Foram avaliados 170 pacientes com URSBx.
Resultados da correlação clínico-patológica:
Concordância total de estadiamento: 32,4%
Subestadiamento clínico: 39,4%
Upstaging para doença músculo-invasiva: 35,8% nos casos cT1
Correlação de grau tumoral (biopsia vs RNU):
Grau na biópsia | Grau no RNU | Discordância (%) |
Baixo | Alto | 75,6% |
Alto | Baixo | 8,2% |
Mensagem-chave: URSBx apresenta limitação significativa na predição de grau e estágio tumoral, com alto risco de subestimar doença agressiva.
2.3. Implicações para Prática Clínica
A decisão de realizar URSBx deve ser individualizada e considerar:
Potencial benefício de diagnóstico pré-RNU
Risco de semeadura tumoral vesical
Incertezas na acurácia do estadiamento
Em centros com experiência, pode-se considerar abordagem direta para RNU em lesões suspeitas, especialmente em pacientes com:
Citologia urinária positiva
Lesões multifocais
Imagens sugestivas em UroTC ou URM
2.4. Tabela Resumo – Impacto da Ureteroscopia Diagnóstica
Aspecto | Sem URS | URS | URSBx |
Recorrência IVR (%) | 32,8% | 50,6% | 41,2% |
Estadiamento clínico acurado | — | 32,4% | 32,4% |
Subestadiamento (%) | — | 39,4% | 39,4% |
Discordância de grau (%) | — | 54,7% | 54,7% |
3 – TURB de Alta Qualidade, Checklists e Preditores Imunológicos de Resposta ao BCG
3.1. Estudo ROGUE-1: Checklist Cirúrgico e Doença Residual em Segunda TURB
Contexto
Tumores T1 apresentam alto risco de resíduo tumoral após TURB inicial.
O estudo multicêntrico europeu ROGUE-1 (n=344) avaliou associação entre achados intraoperatórios e presença de doença residual na re-reseção.
Itens avaliados no checklist cirúrgico:
Tamanho tumoral
Estadiamento clínico
Ressecção completa macroscópica
Presença de CIS
Resultados (Análise Multivariada):
Fator | OR para doença residual | p-valor |
Ressecção macroscópica completa | 0,26 | 0,026 |
Suspeita clínica de CIS | 2,47 | 0,015 |
Implicação clínica: TURBs com documentação precisa e ressecção completa podem evitar a necessidade de re-TURB em pacientes bem selecionados, otimizando tempo e custo.
3.2. TLS e Resposta à Segunda Indução de BCG
Estudo piloto – Moffitt Cancer Center
Comparou três grupos de pacientes com HR-NMIBC:
Respondedores primários ao BCG
Respondedores secundários (após 2ª indução)
Não respondedores
Resultado-chave:
Pacientes respondedores à segunda indução apresentaram maior densidade de estruturas linfoides terciárias (TLS) pré-tratamento.
Interpretação clínica: A presença de TLS pode servir como biomarcador imunológico preditivo de resposta ao BCG, especialmente em contextos de segunda indução.
3.3. Citomegalovírus (HCMV) como Modificador Imunológico
Estudo com 90 pacientes com NMIBC avaliou o impacto da infecção latente por CMV sobre:
Ativação de células NK e T CD8+
Modulação do microambiente tumoral pós-BCG
Achado central:
Pacientes com evidência sorológica de CMV apresentaram pior sobrevida livre de recorrência, sugerindo influência negativa sobre o TME e possível evasão imunológica.
Aplicabilidade futura: A sorologia para CMV pode ser incorporada na estratificação pré-BCG para previsão de resposta e seleção de regimes adjuvantes.
3.4. Tabela Resumo – Biomarcadores de Qualidade e Imunogenicidade
Indicador | Associação com Resposta ao BCG |
TLS (densidade basal) | ↑ em respondedores primários/secundários |
Ressecção completa no TURB | ↓ risco de re-TURB |
Presença de CIS macroscópico | ↑ risco de resíduo |
Infecção latente por CMV | ↓ resposta imunológica e pior RFS |
4 – Estadiamento com PET/CT e Custo-Efetividade no MIBC
4.1. PET com 18F-FDG em MIBC: Valor Prognóstico da Discordância cN+/pN−
Contexto:
Estudo retrospectivo multicêntrico europeu (n=269)
Pacientes com MIBC submetidos à cistectomia radical após avaliação com PET/CT
Grupos comparados:
cN+/pN+ (positivo clínico e patológico)
cN+/pN− (falso-positivo no PET/CT)
cN−/pN− (negativo clínico e patológico)
Resultados:
Grupo | Sobrevida global (SG) 3 anos | Sobrevida livre de recidiva (SLR) 3 anos |
cN+/pN+ | 43% | 36% |
cN+/pN− | 82% | 76% |
cN−/pN− | 77% | 68% |
Mensagem clínica: A presença de linfonodos positivos apenas por imagem (cN+/pN−) não se associa a pior prognóstico. Esse grupo se comporta como os cN−/pN−, indicando que o PET/CT pode superestimar envolvimento linfonodal e não deve ser usado isoladamente para contraindicar cirurgia.
4.2. Cistectomia Radical vs Terapia Trimodal (TMT): Custos e Sobrevida
Estudo com dados de claims de saúde nos EUA (2007–2020):
Comparou desfechos e custos entre 3.036 pacientes com MIBC tratados com:
Cistectomia radical (CYS)
Terapia trimodal (TMT = RT + QT + TURB)
Resultados clínicos:
Tratamento | Sobrevida global (HR ajustada) | Mortalidade por todas as causas |
CYS | Referência | — |
TMT | HR = 1,16 (p < 0,001) | 16% maior |
Custos mensais no 1º ano:
Item | Cistectomia (USD) | TMT (USD) |
1º mês após início do tratamento | 61.000 | 44.000 |
Média mensal ano 1 | 15.400 | 12.000 |
Conclusão prática: Embora inicialmente menos custosa, a TMT está associada a menor sobrevida global, tornando a cistectomia potencialmente mais custo-efetiva a longo prazo, especialmente em pacientes candidatos cirúrgicos ideais.
4.3. Tabela Comparativa – Estratégias Terapêuticas no MIBC
Variável | Cistectomia Radical (CYS) | Terapia Trimodal (TMT) |
SG 3 anos (real world) | Maior | Menor (HR = 1,16) |
Custos iniciais | Mais altos | Menores |
Custos cumulativos (12 meses) | Mais altos | Menores |
Acesso a tratamento | Depende de centro cirúrgico | Mais amplamente disponível |
Aplicação clínica: Para pacientes com expectativa de vida >5 anos e boa performance status, cistectomia continua sendo padrão-ouro. TMT pode ser considerada em pacientes inoperáveis ou com forte preferência por preservação vesical.
5 – Terapias Sistêmicas Combinadas e Biomarcadores em NMIBC
5.1. Terapias Combinadas no Câncer de Rim: Cabozantinibe + Nivolumabe vs Lenvatinibe + Pembrolizumabe
Contexto:
Análise retrospectiva multicêntrica americana.
170 pacientes com carcinoma renal de células claras metastático (ccRCC).
Comparou:
Cabozantinibe + Nivolumabe (C+N)
Lenvatinibe + Pembrolizumabe (L+P)
Desfechos clínicos:
Indicador | C+N | L+P | p-valor |
Taxa de resposta objetiva (ORR) | 64% | 45% | 0,04 |
Sobrevida livre de progressão (PFS) | 14,6 meses | 13,3 meses | 0,30 |
Sobrevida global (OS) | 24,5 meses | 23,2 meses | 0,73 |
Observação clínica: Apesar de melhor ORR com C+N, não houve superioridade em PFS ou OS. O maior uso de nefrectomia retardada no grupo L+P pode ter influenciado os resultados.
5.2. Detecção Molecular em NMIBC: DNA Tumoral Livre na Urina (utDNA)
Contexto:
Estudo prospectivo do Moffitt Cancer Center com 83 pacientes com NMIBC submetidos a rTURBT.
Investigou a presença de driver mutations em utDNA, mesmo em pacientes com ausência de doença residual.
Resultados principais:
Grupo | Nº mutações SNV (mediana) | Nº mutações driver (mediana) | % com ≥1 driver mutation |
Residual Disease | 149 | 6,0 | 100% |
Tecido Benigno | 64 | 4,0 | 100% |
Conclusão: Mesmo sem tumor residual visível, a detecção de mutações em utDNA sugere campo de instabilidade genética persistente, que pode ser usado para intensificar vigilância e identificar pacientes de alto risco para recidiva.
5.3. Potencial do Monitoramento Molecular em Prática Clínica
Análises não invasivas (como NGS de urina) ganham espaço como complemento ou substituto da cistoscopia em pacientes com:
História de NMIBC de alto risco
Ressecção completa sem doença residual
Alto custo ou limitação de acesso a exames endoscópicos
A adoção de painéis personalizados com mutações previamente identificadas no tumor primário pode aumentar especificidade e reduzir falsos positivos.
5.4. Tabela Comparativa – Terapias Sistêmicas em Tumores Urológicos
Parâmetro | Cabozantinibe + Nivolumabe | Lenvatinibe + Pembrolizumabe |
ORR (%) | 64% | 45% |
PFS (meses) | 14,6 | 13,3 |
OS (meses) | 24,5 | 23,2 |
Eventos adversos (G3-4) | Sem diferença significativa | Sem diferença significativa |
Nefrectomia retardada | Menor frequência | Maior frequência |
6 – Conclusões, Aplicações Clínicas e Perspectivas Futuras
6.1. Integração dos Principais Achados
Área | Achado-chave | Implicação Clínica |
Genética tumoral | FGFR3 e KMT2D mais prevalentes em câncer de bexiga precoce (<55 anos) | Justifica testagem precoce e potencial uso de terapias-alvo |
LOY (perda do cromossomo Y) | Associada à diferenciação neuroendócrina e pior prognóstico | Biomarcador emergente de agressividade |
utDNA e mutações em pBT | Mutações detectáveis mesmo em tecidos “normais” após rTURBT | Potencial uso de vigilância molecular personalizada |
TURB com checklist | Reduz doença residual e pode evitar reoperações | Implementação de checklists como padrão em TURBs de alto risco |
TLS em NMIBC | Densidade maior em respondedores ao BCG, especialmente após 2ª indução | Biomarcador histológico preditivo de resposta |
CMV e microambiente imune | Pacientes soropositivos para HCMV tiveram pior RFS pós-BCG | Sorologia viral pode integrar futura estratificação imunológica |
PET/CT cN+/pN− | Falso-positivos por imagem não indicam pior prognóstico | Cirurgia ainda é válida mesmo em cN+ por imagem |
TMT vs Cistectomia | TMT tem menor sobrevida global a longo prazo | Cistectomia deve ser padrão em pacientes operáveis |
Cabozantinibe + Nivolumabe | Maior ORR, mas sem ganho significativo em PFS/OS comparado a L+P | Escolha pode depender do perfil do paciente e preferência institucional |
6.2. Aplicações Imediatas para Prática Especializada
1. Urologistas Cirurgiões:
Incorporar checklists objetivos em TURB, principalmente em tumores T1.
Evitar URS com biópsia em casos de UTUC quando RNU é indicada.
Reavaliar contraindicações cirúrgicas baseadas unicamente em PET/CT linfonodal.
2. Oncologistas Clínicos:
Solicitar painéis moleculares mesmo em pacientes jovens com bexiga não músculo-invasiva.
Monitorar mutações via utDNA como ferramenta de vigilância pós-BCG.
Avaliar a sorologia para CMV em pacientes com respostas subótimas ao BCG.
3. Equipes multidisciplinares:
Integrar discussões moleculares na tumor board, especialmente para pacientes com:
Diagnóstico precoce (<55 anos)
Recidiva após BCG
Tumores neuroendócrinos suspeitos
6.3. Perspectivas Futuras
Estudos prospectivos multicêntricos para validação de utDNA como marcador substituto da cistoscopia.
Ensaios clínicos com terapias-alvo específicas em pacientes com mutações FGFR3/KMT2D fora do contexto metastático.
Imunoprofiling digital com IA para automatizar a identificação de TLS em biópsias iniciais.
Investigação translacional de epigenética e splicing do RNA como novas fronteiras terapêuticas nos tumores uroteliais.
Considerações Finais
O AUA 2025 consolidou tendências que estavam em formação e revelou novas fronteiras promissoras na uro-oncologia, especialmente no uso de biomarcadores moleculares e imunológicos para estratificação de risco, vigilância ativa e seleção terapêutica personalizada. O futuro do manejo do câncer de bexiga está cada vez mais ancorado na integração entre genômica, imagem funcional, imunologia tumoral e decisão clínica colaborativa.
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Referências
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